CORONAVIRUS – NOVI SOJEVI I NOVE/STARE VAKCINE

pripremile: Lejla Pašić. Jasmina Selimović, Melisa Muratović, Lamija Terzić, Nejira Imamović

Bez okolišanja i odmah na početku: sve vakcine do sada distribuirane, koje su prošle 3. fazu kliničkih studija, štite od pojave teških oblika bolesti COVID-19, njenih brojnih komplikacija, hospitalizacije, te smanjuju broj smrtnih ishoda u odnosu na nevakcinisane. Pokazuju različitu efikasnost, međutim, bitno je naglasiti da različite vakcine nisu bile testirane u identičnim uvjetima zbog čega se efikasnost često ne mogu porediti. Također, razvoj imunog odgovora se, naravno, razlikuje od osobe do osobe.
Efikasnost vakcine predstavlja procenat smanjenja incidencije bolesti u vakcinisanoj skupini u odnosu na nevakcinisanu skupinu, pod optimalnim uslovima, koji podrazumijevaju provođenje istraživanja u randomiziranim kliničkim studijama, gdje jedna grupa prima placebo, a druga vakcinu.

Prije nego pređemo na nove informacije koje se tiču trenutno dostupnih vakcina i novih sojeva, bitno je opisati koje promjene su uočljive u kliničkoj slici i ishodima sa novijim, mutiranim sojevima koronavirusa.

Već skoro više od godinu dana, borimo se protiv pandemije uzrokovane virusom SARS-CoV-2 iz porodice Coronaviridae. To je novi soj koji se prvi put pojavio već 2019 godine, a 2020 je postao globalni problem s kojim dan i danas vodimo bitke. Radi se o malom virusu veličine 80-130nm, koji posjeduje lipoproteinski omotač sa izdancima, koji mu daju oblik poput cvijeta, po ćemu je i dobio ime. Genom virusa je jednolančana, pozitivna tj infektivna i nesegmentirana RNA. Ovi virusi se razmnožavaju u citoplazmi ćelije od čije stanične membrane zadobiju, tokom njenog napuštanja, lipoproteinski omotač. Ciljno mjesto vezanja CoViD-a je angiotenzin konvertazni enzim 2 (ACE2). Ovaj virus je uzročnik respiratornih infekcija ali zabilježeni su slučajevi i digestivnih tegoba.

Najčešći simptomi koji su se do sada javljali kod zaraženih ovim virusom su:

• povišena tjelesna temperatura
• suhi kašalj
• umor, osjećaj malaksalosti

Manje uobičajeni simptomi:

• bolovi
• grlobolja
• proljev
• konjunktivitis
• glavobolja
• gubitak osjeta okusa ili mirisa
• osip ili promjena boje prstiju na rukama ili nogama

Poznato je da, inače, virusi iz ove porodice ne uzrokoju tešku klikničku sliku kod ljudi. Ali, to nije slučaj i sa SARS-CoV-2. Infekcije uzrokovane ovim virusom česte su praćene komplikacijama, a najteža jeste intersticijska upala pluća. Ova komplikacije je glavni razlog smrti bolesnika (posredstvom imunoloških dešavanja, kao i često opisivane citokinske oluje, ili na planu podležećih stanja, itd.)

Mutacije, sojevi i simptomi

Mutacije predstavljaju nasljednju promjenu genotipova virusa ili organizma. Što se tiče nomenklature, nazive koji upotrebvljamo za nove viruse jesu: soj, tip, varijanta i virusni mutant, u odnosu na na ishodišni ili divlji soj virusa (wildtype). Ako se virusne promjene iskažu na nivou gena, nastale genotipske promjene nasljeđujuj se kroz naredne generacije na nivou njihovog genotipa i fenotipa. Te mutacije se odigravaju na nivou nukleinskih kiselina DNA ili RNA: nastaju kao rezultat promjena u samoj arhiktekturi nukleinske kiseline, odnosno promjena se odigrava unutar rasporeda ili redosljeda purinskih ili pirimidinskih baza. Sve ovo uvjetuje promjene u  sintezi virusnih proteina. Nastali mutanti iskazuju neku razliku u odnosu na divlji soj ishodišnog virusa, a značajni su u patogenezi svake virusne infekcije. Promjene se ogledaju u izmjeni antigenskih osobina, virulencije, patogenosti i imunogenosti virusa – za pacijente to znači promjene uobičajene kliničke slike, najčešćih simptoma, komplikacija. Zaštitna postvakcinalna antitijela kod vakcinisanih pacijenata mogu slabije reagovati na nove sojeve.

Što se tiče samog SARS-CoV-2, mutacije ovog virusa su zabilježene već u decembru krajem 2020 godine.  Na primjer, Spike protein u SARS-CoV-2 pomaže virusu da se veže na ćelijske receptore. Prema onome što je do sada poznato, razlog zbog kojeg je novi soj SARS-CoV-2 postao zarazniji posljedica je mutacija u genima tog proteina.

Mutacijom virus može postati zarazniji i mnogo brže invadirati ćelije domaćina. Zbog toga se i brže širi. Međutim, bitno je naglasiti da iako ove mutacije mogu značiti da je virus postao sposobniji za zarazu, to ne znači nužno da je postao opasniji ili smrtonosniji.
Mutacije su također izazvale promjenu u virulentnosti i prezentaciji infekcije – izmjenu u poretku najčešćih simptoma. Najčešći novi simptomi koji se danas pronalaze kod novozaraženih COVIDom-19 su:

1. kratkoća daha ili otežano disanje,
2. umor,
3. novi gubitak čula okusa ili mirisa,
4. začepljenost ili curenje iz nosa,
5. mučnina ili povraćanje,
6. dijareja.

Svjetska zdravstvena organizacija je klasificirale sojeve u 2 vrste: zabrinjavajući sojevi (alfa, beta, gama i delta) i sojevi od interesa (eta, jota, kapa i lambda).

• Alfa- B.1.1.7 je soj koji se širi mnogo brže od drugih varijanti. Moguće je da će se više ljudi razboljeti i umrijeti od ovog soja, međutim tretmani i trenutno odobrene vakcine su učinkoviti protiv ove varijante . Vakcine su posebno učinkovite protiv teških bolesti, hospitalizacije i smrti.
• Beta- B.1.351 je soj koji je prvi put otkriven u Južnoj Africi. Ovaj soj može da se širi brže nego druge varijante međutim, trenutno odobrene vakcine djeluju i protiv ovog Što se tiče terapije, određeni tretmani monoklonskim antitijelima manje su učinkoviti protiv ove varijante.
• Gama- P.1 je soj prvi put otkriven u Japanu od putnika iz Brazila za koji trenutni podaci ne ukazuju da uzrokuje težu bolest ili smrt u odnosu na druge varijante, a vakcine su posebno učinkovite protiv teških bolesti, hospitalizacije i smrti.
• Delta- B.1.617.2 uzrokuje više infekcija i širi se brže od ranijih oblika virusa koji uzrokuju COVID-19. Kod nevakcinisanih osoba može izazvati ozbiljniju bolest od prethodnih sojeva.

Vakcine  su i dalje visoko učinkovite u sprječavanju hospitalizacije i smrti, uključujući i protiv ove varijante. Čini se da su potpuno vakcinisane osobe s probojnim infekcijama iz ovog soja zarazne kraći period. Osnovne karakteristike Delta varijante:

• Delta varijanta je vrlo zarazna, 2x više zarazna u odnosu na prethodne varijante
• Neki podaci ukazuju na to da ova varijanta može uzrokovati ozbiljnije bolesti od prethodnih sojeva kod nevakcinisanih osoba
• Potpuno vakcinisane osobe s infekcijama proboja Delta varijante mogu širiti virus na druge
• F. Perry Wilson, epidemiolog s Yale Medicine kaže da će Delta soj zasigurno ubrzati pandemiju. a Dr. Wilson navodi da se Delta širi 50% brže od Alfe, koja je bila 50% zaraznija od izvornog soja SARS-CoV-2.  Također kaže da se procjenjuje da u potpuno neograničenom okruženju – gdje niko nije vakcinisan, niti nosi maske – prosječna osoba zaražena izvornim sojem koronavirusa će zaraziti 2,5 druge osobe dok će se u istom okruženju, delta proširiti s jedne osobe na možda još 3,5 ili 4 osobe.

Prema trenutnim podacima, približno 80%  simptomatskih slučajeva COVID-19 smatra se neozbiljnima, s blagim ili umjerenim simptomima i ne zahtijevaju hospitalizaciju te se mogu uspješno zbrinjavati kod kuće ili u skloništima i ustanovama u zajednici.

Prema preporukama naučnika, masovna vakcinacija, provedba kontrolnih mjera i kontinuirani genomski nadzor najvažnije su strategije za borbu protiv pandemije COVID-19.

Šta smo novo saznali?
(Za više bazičnih informacija o mehanizmu dejstva svake vakcine, načinu podsticanja imunog odgovora i dokumentovanim nuspojavama, posjetite naš članak)

Pfizer-BioNTech: svima dobro poznata, prva CoVID-19 vakcina odobrena od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) koja je pokazala 95% efikasnost u preveniranju simptomatske bolesti. Preporučena je za sve starije od 12 godina. Trenutno se daje u dvije doze sa vremenskim razmakom pd 21-28 dana. Istraživanja pokazuju da je vakcina jednako efikasna među različitim dobnim, spolnim, etničkim i rasnim skupinama te uzmajući u obzir i druge varijable kao što su body mass index (BMI) ili prisustvo drugih medicinskih stanja. U kliničkim istraživanjima, vakcina je 100% efikasna u preveniranju teških formi bolesti. Krajem marta, mala CDC studija koja je obuhvatala 3,950 zdravstvenih radnika pokazala je da su mRNA vakcine 90% efikasne kod potpune vakcinacije (najmanje 14 dana nakon druge doze) u stvarnim nekliničim uvjetima.

Hoće li biti potrebna treća doza vakcine? Čitajte pažljivo do kraja članka!

Još jedna novost i dokaz da se o sigurnosnim profilima kontinuirano istražuje je da je, u junu, FDA objavila saopćenje u vezi sa mRNA vakcinama zbog vjerovatne povezanosti između Pfizer i Moderna vakcina i slučajeva miokarditisa i perikarditisa kod mlađih osoba. Ovaj neželjni efekat se smatra važnim ali rijetkim, javljajući se u 12.6 slučajeva na 1 milion apliciranih drugih doza. Upala se, u većini slučajeva, povlači samostalno bez medicinske intervencije.

Moderna: druga po redu odobrena od strane FDA, također mRNA. Pokazuje sličnu visoku efikasnost u preveniranju simptomatske bolesti. Dvije su ključne razlike imeđu ove dvije mRNA vakcine: Moderna vakcina može biti isporučena i do 30 dana čuvana na strandardnim temperaturama zamrzivača, što je čini mnogo lakšom i dostupnijom za distribuciju i skladištenje. Također, manje je efektivna u kliničkim ispitivanjima – oko 86% kod ljudi starijih od 65 godina. Preporučena je svim starijim od 18 godina. Daju se dvije doze vakcine, sa 28 dana vremenskog razmaka između doza. Efikastnost u prevenciji simptomatske bolesti kod ljudi bez dokaza prethodne CoVID-19 infekcije je 94.1%. Vakcina se pokazala jednako efikasnom među različitim dobnim, spolnim, etničkim i rasnim skupinama te uz prisustvo drugih medicinskih stanja.
Istraživanja pokazuju da Moderna, kao i Pfizer, pružaju dokazanu zaštitu od Alfa i Beta varijati virusa. Iako je više istraživanja neophodno za ispitivanje efikasnosti Moderna vakcine protiv nove Delta varijante virusa, eksperti sugeriraju da djeluje slično kao Pfizer vakcina – budući da su obje mRNA vakcine.

Oxford/AstraZeneca: Ova vektorska vakcina, oficijelnog imena Vaxzevria, se u odnosu na ostale konkurente razlikuje po mogućnosti transporta i skladištenja na standarnim temperaturama zamrzivača najmanje 6 mjeseci, te nižoj cijeni. Preporučuje se svim starijim od 18 godina. Daje se u dvije doze, sa vremenskim razmakom od 4-12 sedmica između doza.

Vakcina se pokazala 76% efikasnom u prevenciji simptomatske bolesti kod potpuno vakcinisanih osoba (15 dana nakon primanja 2. doze) i 100% efikasnom protiv teških formi bolesti. Studije također pokazuju efikasnost od 85% u preveniranju COVID-19 kod osoba starijih od 65 godina. Dosadašnji podaci i studije govore u prilog boljoj učinkovitosti AstraZeneca vakcine protiv Alfa varijante virusa, u odnosu na Beta varijantu. Kod nove Delta varijante, dvije najnovije studije koje još nisu recenzirane, pokazuju 63% efikasnost u prevenciji simptomatske bolesti i 93% efikasnost protiv hospitalizacije kod potpuno vakcinisanih osoba (nakon dvije primljene doze).
Kao što ste vjerovatno čuli, neke države su privremeno obustavile upotrebu ove vakcine u martu, nakon što je malom broju primaoca dijagnosticirana pojava tromboze. U aprilu, Europska medicinska agencija (EMA) je zaključila da neobična pojava formiranja ugrušaka uz nizak broj trombocita treba da bude uvedena u listu vrlo rijetkih neželjnih efekata koji se može pojaviti unutar dvije sedmice od apliciranja vakcine. Ovaj neželjeni efekat se može pojaviti kod 1 na 100,000 ljudi starijih od 50 godina, te kod 1 na 50,000 ljudi starosti od 18 do 49 godina. Također, EMA je naglasila kako benefiti primanja vakcine i dalje daleko premašuju rizike ovih vrlo rijetkih neželjenih efekata.

Johnson & Johnson: također vektorska vakcina, koja je u poređenju sa Pfizer i Moderna vakcinama lakša za skladištiti i zahtijeva samo jednu dozu, što je čini pogodnijom za distribuciju i primjenu.

Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) u julu je izdala saopćenje u vezi primjene ove vakcine nakon rijetkih slučajeva zabilježenog neurološkog poremećaja – Guillain-Barré sindroma (oko 100 zabilježenih slučajeva na 12.8 miliona doza). Većina slučajeva se pojavila dvije sedmice nakon vakcinacije, i uglavnom kod muškaraca starijih od 50 godina. Preporučuje se osobama starijim od 18 godina. Mehanizam dejstva se zasniva na istom principu kao i kod AstraZeneca vakcine.

Vakcina pokazuje sveukupnu 72% efikasnost u prevenciji simptomatske forme i 86% efikasnost protiv teških formi bolesti, kada govorimo o Alfa varijanti virusa. Prema analizama FDA, objavljenim krajem februara, postoji 64% efikasnost u prevenciji simptomatske bolesti i 82% efikasnost protiv teških formi u Južnoj Africi, gdje je Beta varijanta prvo detektovana. Potrebno je još istraživanja za definitivne podatke o efikasnosti protiv nove Delta varijante, ali prema dosadašnjim podacima postoji vrlo mali pad efikasnosti u odnosu na orginalnu varijantu virusa.

Sinopharm i Sinovac: “klasične”, inaktivirane vakcine porijekla iz Narodne Repubike Kine. Prednost ovih vakcina je što rade po principu stare, dobro poznate tehnologije koja ulijeva povjerenje onim osobama koje se boje novih tehnologija te je vjerovatnije da će ove osobe radije pristati primiti vakcinu zasnovanu na duže primjenjivanom načinu spravljanja. Preporučuje se starijim od 18 godina. Daje se u dvije doze, sa vremenskim razmakom od 2-4 sedmice između doza za Sinovac, a 3-4 sedmice za Sinopharm vakcinu.

Efikasnost Sinovac vakcine kod potpuno vakciniranih osoba, iznosi 51% protiv simptomatske SARSCoV-2 infekcije i 100% protiv teške bolesti i hospitalizacije. Druga velika studija provedena u više država, pokazala je da dvije doze Sinopharm vakcine, sa intervalom od 21 dan između doza, pokazuju efikasnost od 79% protiv simptomatske SARS CoV-2 infekcije 14 dana ili više nakon druge doze. Efikasnost vakcine protiv hospitalizacije iznosi 79%. U toku je podrobnije provođenje kliničkih ispitivanja efikasnosti ove vakcine, te istraživanju zaštite protiv novih sojeva.

Sputnik V: jedina je od vakcina koja još uvijek čeka na odobrenje Svjetske zdravstvene organizacije (WHO). Riječ je o vektorskoj rekombiniranoj adenovirusnoj vakcini, kao i AstraZeneca i Johnson & Johnson vakcina. To je prva registrirana COVID -19 vakcina koja je, iako još neodobrena od strane WHO i EMA, široko u upotrebi širom Azije, te nekim zemljama Južne Amerike i Evrope. Preporučuje se starijim od 18 godina. Daje se u dvije doze sa razmakom od 3 sedmice između doza.

Podaci dobiveni krajem februara pokazuju efikasnost od 91.6% u prevenciji simptomatske bolesti i 100% efikasnost u prevenciji teških formi bolesti. Još uvijek nedovršena nova istraživanja pokazuju ohrabrujuću efikasnost i protiv nove Delta varijante virusa.

Treća doza vakcine?

Prema najnovijim podacima, naredna faza Covid vakcina je odobravanje i početak distribucije tzv. booster doza. FDA je u četvrtak, 12.08., odobrila treću dozu kako za Pfizer/BioNTech, tako i za Moderna vakcine za imunokompromitovane osobe kao sto su primatelji transplantata organa, oboljeli od leukemije, limfoma i sl., kao i osobe koje primaju velike doze kortikosteroida (Kronova bolest, RA) što je podržano i od strane CDC-a. Bitno je naglasiti da će ove doze djelovati kao dio inicijalne vakcinacije ( prve dvije doze) za ljude koji nisu razvili adekvatan imuni odgovor, a kao booster osvježit će razvijeni imuni odgovor na evolvirajući patogen koji pokazuje nove varijante. Prema navodima CDC-a, doze su za sada namijenjene osobama sa umjerenom do teškom imunosupresijom, a ne hroničnim bolesnicima. Za sada, doza će se primati najmanje 28 dana nakon druge doze. FDA je odložila razvijanje strategije booster doze za vakcinisano stanovništvo do početka septembra.

Istražitelji navode mogućnost nestanka antitijela nakon vakcinacije u roku od godinu dana i više, te se razmatra vakcinacija protiv koronavirusa na godišnjem nivou. Tako je izraelsko Ministarstvo zdravstva u julu izdalo podatke o smanjenju efikasnosti Pfizerove vakcine sa 90% na 64% uz širenje B.1.617, odnosno, Delta varijante virusa. To bi moglo značiti da će vakcinisane osobe trebati booster doze svakih 8 do 12 mjeseci kako bi bili zaštićeni od početnih i novih varijanti, poput recimo tetanus boostera koji se preporučuje svakih 10 godina ili godišnje vakcinacije protiv gripe.

Kompanije Pfizer i BioNTech navode da, iako treća doza ima potencijal ostvariti najviše nivoe zaštite, razvijaju i «ažuriranu» verziju Covid-19 vakcine koja cilja na S protein Delta varijante.

Detaljan opis istraživanja primjene treće doze za recipijente transplantata organa:

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2111462

2. https://www.sciencedaily.com/releases/2021/08/210811175212.htm

Studija je uključila 120 ispitanika, a niti jedan nije prethodno bolovao COVID, i primili su dvije doze Moderna vakcine. Nakon dva mjeseca, polovina ispitanika primila je i treću dozu, druga polovina primila je placebo. Primarni ishod vakcinacije je razvijanje antitijela na S protein iznad 100U/ml. U placebo skupini, nakon 3. doze, stopa odgovora bila je 18%, a u skupini vakcinisanom Modernom 55%.

Dodatni podsticaj je i razvoj neutrališućih antitijela kod 60% ispitanika vakcinisanih 3. dozom Modernine vakcine kao i poboljšanje T-ćelijskog odgovora, nasuprot samo 25%  kod placebo skupine.

Izrael je postala prva država koja je odobrila i ponudila treću dozu Pfizer vakcine za stanovništvo iznad 50. godina životne starosti. Vjeruje se da će biti obezbjeđene i za medicinsko osoblje, a zaključno s petkom 13.08., 775,703 osoba je primilo booster dozu u Izraelu.

I posljednje, ali ništa manje bitno: studija s početka augusta ove godine sugerira da je stopa vakcinacije stanovništva obrnuto proporcionalna nastanku novih, virulentnijih sojeva koronavirusa među državama sa velikim brojem vakcinisanih stanovnika (16 od 20 država uključenih u ispitivanje)!
Osim što povećava rizik od prijenosa virusa, nedovoljna vakcinacija može utjecati na stopu virusnih mutacija. Prosječna stopa mutacije SARS-CoV-2 iznosi 7,23 mutacije po uzorku virusa. Mutacije koje su se pojavile pod pritiskom pozitivne selekcije, kao što je imunitet izazvan vakcinom/terapijom, glavna su pokretačka snaga evolucije virusa. Zbog toga će nove varijante virusa koje se razvijaju tokom pandemije vjerovatno razviti otpornost na vakcine i terapiju. Studija koju su proveli istraživači sa Univerziteta Maryland u SAD-u istaknula je važnost vakcinacije protiv koronavirusa 2019 (COVID-19) u smanjenju učestalosti mutacija u delta varijanti teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2 ). Za analizu su prikupili potpune sekvence genoma SARS-CoV-2 iz baze podataka Globalne inicijative za razmjenu svih podataka o gripi (GISAID) a u analizu su uključene virusne sekvence iz 20 zemalja.

Full vaccination is imperative to suppress SARS-CoV-2 delta variant mutation frequency, Ting-Yu Yeh, Gregory P. Contreras

Reference:

1. https://www.yalemedicine.org/news/covid-19-vaccine-comparison
2. https://www.webmd.com/vaccines/covid-19-vaccine/news/20210728/pfizer-vaccine-protection-wanes-after-6-months-study-finds
3. Mechanisms of viral mutation. Sanjuán R, Domingo-Calap: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392606/
4. https://www.yalemedicine.org/news/5-things-to-know-delta-variant-covid
5. https://vakcine.ba/
6. https://www2.hse.ie/screening-and-vaccinations/covid-19-vaccine/astrazeneca/side-effects/
7. https://www.msms.org/About-MSMS/News-Media/reports-of-guillain-barre-syndrome-gbs-after-johnson-and-johnson-covid-19-vaccination
8. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant.html
9. https://www.yalemedicine.org/news/5-things-to-know-delta-variant-covid
10. https://www.who.int/
11. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html
12. https://www.news-medical.net/news/20210813/Research-debunks-myth-that-COVID-vaccination-promotes-mutations.aspx
13. (WHO) COVID-19 Vaccine explainer: Vero Cell, Inactivated, CoronaVac® Manufacturer: Sinovac Life Sciences Co., Ltd
14. https://www.nature.com/articles/d41586-021-01813-2
15. Cell research Imre Berger & Christiane Schaffitzel: https://www.nature.com/articles/s41422-020-00430-4
16. Mutations in virus-derived small RNAs Deep Nigam, Katherine LaTourrette, Hernan Garcia- Ruiz https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32533016/
17. Full vaccination is imperative to suppress SARS-CoV-2 delta variant mutation frequency, Ting-Yu Yeh, Gregory P. Contreras: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.08.21261768v2.full-text
18. Opća medicinska virusologija, Š. Zvizdić, 2002.